COVID - warto wiedzieć

Zakażenia wirusem SARS-CoV-2 a farmakoterapia

17 kwietnia 2020

dr hab. n. med. Jarosław Woroń

Podczas narastającej pandemii koronawirusa obserwujemy różne - nieracjonalne - zachowania w dziedzinie farmakoterapii.

 

 

Z jednej strony polegają one na odstawianiu niektórych leków, którym przypisuje się możliwość sprzyjania rozwojowi zakażenia. Z drugiej - u pacjentów o ciężkim przebiegu zakażenia wdrażana w popłochu  farmakoterapia w mechanizmie interakcji leków, szczególnie farmakokinetycznych, może doprowadzać do powikłań, jakie dla niektórych chorych mogą kończyć się zgonem.

Śmiertelność w wyniku powikłań patologicznie stosowanej farmakoterapii jest wyższa niż aktualnie szacowana śmiertelność w przebiegu infekcji koronawirusem. Śmiertelność u pacjentów z cięższym przebiegiem zakażenia uświadomiła, szczególnie w populacji geriatrycznej, co w praktyce oznacza zespół kruchości (frailty) i dlaczego dobrze dobrana farmakoterapia o optymalnym skutku terapeutycznym ma tak istotne znaczenie. Wiadomo, że ryzyko powikłań u pacjentów zakażonych koronawirusem wzrasta w populacjach pacjentów z:

  • chorobami układu sercowo-naczyniowego
  • chorobami układu oddechowego (astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc)
  • przewlekłą niewydolnością nerek
  • chorobami, przebiegającymi z obniżoną odpornością, np. HIV, nowotwór, po przeszczepach
  • leczonych lekami, które mogą powodować zaburzenia odporności (1,2).

 

Koronawirus SARS-CoV-2 a cukrzyca

Podatność chorych na infekcję zwiększa cukrzyca. Jednak wszystko zależy od tego, czy choroba jest wyrównana metabolicznie. Im gorsza jest kontrola cukrzycy, tym większe mogą wystąpić zaburzenia w zakresie funkcjonowania układu odpornościowego.

Gdy komórki układu odpornościowego są poddawane bodźcom w postaci podwyższonego stężenia glukozy, gorzej reagują w sytuacji kontaktu z patogenem. Nie znaczy to, że w przypadku kontrolowanej cukrzycy ryzyko nie występuje. Znaczenie ma czas trwania choroby oraz istnienie ewentualnych powikłań cukrzycy.

Brak natomiast udokumentowanych badań, które wskazywałyby, że farmakoterapia cukrzycy i leki w niej stosowane mogą mieć niekorzystny wpływ na przebieg zakażenia SARS-CoV-2. Metformina nie wchodzi w niekorzystne interakcje z żadnym z leków przeciwwirusowych, stosowanych we wspomagającym leczeniu zakażenia koronawirusem. Gliklazyd, glimepiryd oraz glipizyd mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną lopinawiru i ritonawiru. Repaglinid z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów leczonych atazanawirem i w mniejszym stopniu rytonawirem i lopinawirem.

Podobny efekt mogą wywołać saksagliptyna i sitagliptyna. Z kolei kanagliflozyna może obniżać skuteczność terapeutyczną lopinawiru i ritonawiru. Żaden z leków stosowanych w farmakoterapii cukrzycy nie wchodzi w niekorzystne interakcje z chlorochiną i hydroksychlorochiną (3,4).

 

Koronawirus SARS-CoV-2 a astma i POChP

Pacjenci z chorobami układu oddechowego, które powodują duszność, świsty oddechowe i problemy z funkcjonowaniem płuc, są najbardziej narażeni na ciężki przebieg choroby COVID-19. Największe jego ryzyko, jak również konieczność pobytu na oddziale intensywnej terapii, mają pacjenci, cierpiący na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP).

Jest ono wyższe odpowiednio 6,4 razy oraz blisko 18 razy w porównaniu z pacjentami bez POChP. W żadnym wypadku nie należy modyfikować skutecznej terapii zarówno astmy, jak i PoChP, co więcej, szczególnie w astmie oskrzelowej, jeżeli jest taka konieczność, można poprawić kontrolę stanu zapalnego poprzez dodanie do aktualnie stosowanego leczenia montelukastu (3). 

 

Dlaczego nie należy modyfikować skutecznej farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego?

Nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub przebyty zawał to dodatkowe zagrożenie dla tych, którzy zakażą się koronawirusem SARS-CoV-2. Z dotychczas dostępnych danych wynika, że aż 70 proc. pacjentów, którzy zmarli z powodu zakażenia koronawirusem, było chorych na przynajmniej jedną z tych chorób. Na ciężki przebieg infekcji koronawirusem składa się jednak wiele czynników.

Z jednej strony, w większości przypadków pacjenci, którzy cierpią na choroby sercowo-naczyniowe, są osobami starszymi, w związku z tym gorzej funkcjonuje u nich układ immunologiczny, zdolny do zwalczania infekcji.

Z drugiej strony - sam wirus może atakować komórki mięśnia sercowego.  Receptory ACE2,  przez które wirus wnika do komórek płuc, występują nie tylko tam, ale też w komórkach mięśnia sercowego, komórkach nerek oraz  śródbłonka naczyń.

SARS-CoV-2 może też uszkadzać komórki mięśnia sercowego przez powodowanie tzw. „sztormu cytokinowego”, którego przyczynę stanowi nieprawidłowa odpowiedź limfocytów typu T-helper  na zakażenie koronawirusem.

Pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego ciężej przechodzą śródmiąższowe zapalenie płuc i częściej wymagają podłączenia do respiratora. Niebezpieczny jest także mechanizm bezpośredniego uszkadzania mięśnia sercowego przez wirus. Obecnie leczenie objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów zakażonych koronawirusem jest objawowe.

Sekcja Niewydolności Serca  Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego zdementowała pojawiające się informacje o tym, że powszechnie stosowane leki kardiologiczne narażają na zakażenie SARS-CoV-2 i powodują pogorszenie przebiegu infekcji. Według stanowiska Sekcji Niewydolności Serca Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK), podobnie jak amerykańskich czy europejskich ekspertów, pacjenci powinni stosować dotychczasowe leczenie zgodnie z zaleceniami lekarza.

Co więcej, odstawienie leków może powodować pogorszenie kontroli chorób układu sercowo-naczyniowego oraz powstanie czynników ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia wirusowego.  W żadnym przypadku nie należy odstawiać leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI), a także sartanów. Leki te, poza zmniejszaniem ciśnienia tętniczego, działają przeciwmiażdżycowo, hamują powiększanie się lewej komory oraz jej włóknienie.

Brak jest dowodów płynących z badań na ludziach, że leki z grupy ACEI czy sartany mogą przyczyniać się do wzrostu ryzyka cięższego przebiegu zakażenia wirusowego (1,2,3,4). Stanowisko co do farmakoterapii w przebiegu koronawirusem wydała także Sekcja Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej PTK (3). Najważniejsze interakcje leków stosowanych w chorobach układu sercowo-naczyniowego i leków przeciwirusowych stosowanych w infekcji SARS-CoV-2 zebrano w tabeli 1 (1,4).

 

Tabela 1. Interakcje o znaczeniu klinicznym pomiędzy lekami krążeniowymi, a lekami przeciwwirusowymi, stosowanymi w leczeniu infekcji SARS-CoV-2

Lek, grupa leków stosowanych w farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego Interakcje z lekami stosowanymi w zakażeniu koronawirusem
leki beta-adrenolityczne metoprolol, nebiwolol, bisoprolol, propranolol powodują wzrost stężenia w surowicy lopirawiru i rytonawiru, karwedilol powoduje wzrost stężenia atazanawiru, niekorzystnych interakcji z lekami przeciwwirusowymi nie indukują esmolol oraz landiolol
statyny – atorwastatyna, simwastatyna atorwastatyna i simwastatyna powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru, bezwzględnie przeciwwskazane jest połączenie z atorwastatyną
walsartan walsartan powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru
antagoniści wapnia z grupy pochodnych 1,4-dihydropirydyny antagoniści wapnia powodują zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru
sildenafil sildenafil powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru
eplerenon eplerenon powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru
iwabradyna iwabradyna powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru
torasemid torasemid przyspiesza eliminację lopinawiru i rytonawiru
sakubitryl sakubitryl powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru
amiodaron, flekainid amiodaron i flekainid powodują zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru, zwiększają ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca podczas stosowania chlorochiny
digoksyna nie stosować łącznie z chlorochiną
klopidogrel klopidorel może powodować spadek stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru i zmniejszenie ich skuteczności klinicznej
tikagrelor tikagrelor powoduje zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz atazanawiru, nie wpływa na stężenie chlorochiny
dabigatran dabigatran może powodować spadek stężenia lopinawiru i rytonawiru oraz wzrost stężenia atazanawiru
rywaroksaban, apiksaban rywaroksaban i apiksaban powodują zwiększenie stężenia lopinawiru i rytonawiru , atazanawiru, a także chlorochiny

 

Wiek a infekcje o etiologii SARS-CoV-2

Dostępne dane pokazują, że śmiertelność z powodu COVID-19 u osób poniżej 50 roku życia to około 1%, po przekroczeniu 50 roku życia  wzrasta ona do 1,5 % i z wiekiem jest coraz wyższa: im wyższy wiek, tym większe ryzyko zgonu.

Nie wolno zapominać, że populacja geriatryczna z uwagi na wielochorobowość najczęściej stosuje politerapię, co więcej, ma dużą skłonność do samoleczenia oraz suplementomanii, co w praktyce wcale nie oznacza lepszej odporności. Jak już wspomniano, to właśnie w tej populacji tak istotne jest, aby nie modyfikować niepotrzebnie farmakoterapii, bo może prowadzić to - paradoksalnie - do wzrostu ryzyka cięższego przebiegu infekcji.

Po to, aby można było w politerapii przewidywać potencjalne interakcje leków o znaczeniu klinicznym, musimy znać parametry farmakokinetyczne leków, stosowanych we wspomagającym leczeniu infekcji o etiologii SARS-CoV-2. W tabeli 2 zamieszczono przydatne w tym zakresie dane (1).

 

Tabela 2. parametry PK/PD leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach SARS-CoV-2

Lek Istotne dla praktyki dane farmakokinetyczno- farmakodynamiczne
atazanawir jest substratem dla CYP3A4 - wysokie ryzyko interakcji farmakokinetycznych z lekami hamującymi aktywność tego izoenzymu, dodatkowo jest inhibitorem CYP3A4 oraz UGT1A1, wydłuża QTc oraz odstęp PR w zapisie EKG. Uwaga: u pacjentów przyjmujących leki podnoszące pH w przewodzie pokarmowym (inhibitory pompy protonowej, H2 antagoniści) dochodzi do redukcji rozpuszczalności leku, co może powodować redukcję absorpcji z przewodu pokarmowego i zmniejszenie skuteczności klinicznej leku
lopinawir/rytonawir lopinawir ulega metabolizmowi przy udziale CYP3A4, zarówno lopinawir jak i rytonawir są inhibitorami CYP3A4 oraz P-glikoproteiny – wysokie ryzyko interakcji z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami. W trakcie terapii możliwe wydłużenie PR w zapisie EKG
remdesiwir jest substratem dla CYP2C8, CYP2D6 oraz CYP3A4 - uwaga na interakcje z lekami będącymi inhibitorami tych izoenzymów cytochromu P450, równocześnie wykazuje zdolność do indukcji CYP 1A2, CYP2B6 – możliwe interakcje farmakokinetyczne, lek nie wpływa na wydłużenie QTc
chlorochina, hydroksychlorochina chlorochina oraz hydroksychlorochina w niewielkim stopniu wpływają hamująco na aktywność CYP2D6 oraz P- glikoproteiny, interakcje farmakokinetyczne na tym etapie nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Leki mogą powodować wydłużenie QTc. Konieczność monitorowania EKG, szczególnie w przypadku, gdy są stosowane w terapii skojarzonej z innymi lekami o zbliżonym profilu działań niepożądanych. Nie stosować jednoczasowo z amiodaronem, flekainidem, digoksyną, zachować ostrożność, gdy pacjent jednoczasowo przyjmuje bupropion, nie podawać u pacjentów chorych na porfirię
rybawiryna nie indukuje niepożądanych interakcji farmakokinetycznych z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami, nie wydłuża QTc, zachować ostrożność przy konieczności jednoczasowego stosowania u pacjentów przyjmujących daklataswir oraz sofosbuwir
tocylizumab zachować ostrożność w przypadku, gdy jednoczasowo stosowane są inne leki mielotoksyczne. Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami, nie wpływa na wydłużenie QTc

 

Leczenie przeciwgorączkowe w przebiegu infekcji SARS-CoV-2

W wielu zaleceniach, jako lek pierwszego wyboru w leczeniu gorączki, pojawia się paracetamol. Szczególnie po doniesieniach, które zostały skutecznie zdementowane zarówno przez Europejską Agencję Leków, jak i WHO,  co do niekorzystnego wpływu ibuprofenu  na przebieg zakażenia koronawirusem.

Niestety rekomendowanie paracetamolu nie zawsze jest bezpieczne dla pacjentów z uwagi na farmakokinetykę tego leku. Paracetamol jest metabolizowany przez 2 izoenzymy cytochromu P450- CYP1A2 oraz CYP2E1. Następnie dochodzi do sprzęgania metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Infekcja wirusowa i związany z nią wyrzut interferonu oraz innych cytokin, mogą wpływać niekorzystnie na aktywność metaboliczną izoenzymów cytochromu P450, co paradoksalnie może indukować eskalację ryzyka działań niepożądanych u pacjentów, którzy otrzymują paracetamol.

Warto przypomnieć, że działanie przeciwgorączkowe charakteryzuje także deksketoprofen i ketoprofen. Obydwa leki nie są metabolizowane przez izoenymy cytochormu P450, ulegają jedynie sprzęganiu, co w znacznym stopniu redukuje ryzyko interakcji „lek – infekcja wirusowa”. Obydwa, podobnie jak ibuprofen, są dostępne do podania dożylnego, co więcej, ich krótki, nie przekraczający 2 godzin, okres półtrwania na obwodzie powoduje przy prawidłowym dawkowaniu i nawodnieniu pacjenta niewielkie ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. 

Warto także pamiętać, że w przebiegu zakażenia wirusowego mamy do czynienia ze stanem zapalnym, a zatem paracetamol, pozbawiony działania przeciwzapalnego, będzie charakteryzował się mniejszą skutecznością, pomimo że stosowanie NLPZ może ograniczać odporność na zakażenie wirusowe. W leczeniu gorączki możemy NLPZ łączyć z metamizolem, uzyskując także w zakresie efektu przeciwgorączkowego efekt synergiczny. U pacjentów, którym leki przeciwgorączkowe możemy podawać doustnie, należy pamiętać o możliwości wykorzystania w leczeniu gorączki naproksenu, oczywiście po wykluczeniu przeciwwskazań (1, 5, 6).

 

Autor:

dr hab. n. med. Jarosław Woroń, farmakolog kliniczny

Kierownik Zakładu Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Szpital Uniwersytecki w Krakowie, Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii oraz Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych i Geriatrii

 

PIŚMIENNICTWO:

  1. Woroń J., Worliczek J., Serednicki W. i wsp. Farmakoterapia zakażeń SARS-CoV-2, obserwacje praktyczne ze szpitala jednoimiennego. Anestezjologia i Ratownictwo, 2020, 14, 33-41
  2. Shear NH. Litt’s Drug Eruption & Reaction Manual, CRC Press, Boca Raton 2020
  3. Kuna P., Szymański F., Woroń J.  Proponowana farmakoterapia w przebiegu infekcji SARS-CoV2. Stanowisko Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej PTK, marzec 2020
  4. Hansten PD, Horn JR. The Top 100 Drug Interactions, H&H Publications Freeland 2019
  5. Red. Tymiński R., Woroń J. Niekorzystne interakcje leków. Aspekty kliniczne i prawne, Medical Tribune Polska , Warszawa 2020
  6. Wirfs MJ. Prescribing Drug Therapy 2020, Springer Publishing Company, New York 2019