Rzadkie z nazwy, realne w codziennej praktyce. Prof. Krystyna Chrzanowska o diagnostyce i leczeniu chorób rzadkich w Polsce

Izabela Rzepecka-Sarota, Adamed Expert: Pani profesor, zanim przejdziemy do codziennej praktyki klinicznej, diagnostycznych wyzwań i realiów systemu, zacznijmy od tego, co jasno definiują oficjalne kryteria i uporządkujmy pojęcia, bo te w przypadku chorób rzadkich bywają mylące. Kiedy powinniśmy mówić o chorobie jako rzadkiej?

Prof. dr. hab. n. med. Krystyna Chrzanowska, specjalista w dziedzinie genetyki klinicznej i pediatrii z Zakładu Genetyki Medycznej Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie: - Z globalnego punktu widzenia nie istnieje jedna spójna definicja choroby rzadkiej. W Unii Europejskiej, decyzją Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 22 czerwca 1999 roku w ramach pierwszego wspólnotowego programu działania w dziedzinie chorób rzadkich, przyjęto pierwszą decyzję o obowiązującej definicji choroby rzadkiej jako dotyczącej nie więcej niż 5 na 10 000, lub inaczej – 1 na 2 000, osób w populacji ogólnej. Obecnie coraz więcej krajów na świecie uznaje tę definicję jako obowiązującą. W USA natomiast choroba jest uznawana za rzadką, jeśli występuje u mniej niż 1 na 1650 osób w populacji. Wiadomo także, że istnieją różnice w częstości występowania niektórych chorób na poziomie krajów lub regionów. Mają na to wpływ m.in. migracje całych grup etnicznych do nowej lokalizacji. 

Obok pojęcia „choroba rzadka” z czasem pojawił się termin „choroba ultrarzadka”. Na jakiej podstawie daną chorobę zalicza się do grupy ultrarzadkich?

- Choroba ultrarzadka występuje w populacji ogólnej z częstością 1 na 50 000 – to definicja według Unii Europejskiej lub – według innych źródeł – 1 na 100 000 osób. Co więcej, w 2022 roku pojawiła się koncepcja wyodrębnienia grupy „chorób hiperrzadkich”, czyli takich, które dotykają nie więcej niż 1 na 100 milionów osób w populacji ogólnej. Warto zwrócić uwagę, że dzięki nowym technologiom genomowym pojawiają się coraz liczniejsze doniesienia o zupełnie nowych chorobach rzadkich, które zostały zidentyfikowane na razie u kilku, kilkunastu osób na całym świecie.

Czyli lista chorób rzadkich pozostaje otwarta. 

- I chyba nigdy nie zostanie zamknięta. W zależności od źródła uznaje się, że istnieje od 7000 do 8000 rzadkich chorób. Zależy to od baz danych, które je wymieniają, oraz od definicji choroby. Nowe choroby są regularnie charakteryzowane, zwłaszcza dzięki technologiom genomowym. W 2026 roku portal Orphanet wymienia ponad 6500 rzadkich chorób, a OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man – red.) około 7000 chorób tylko o podłożu genetycznym. Wiedza o naturalnej historii tych chorób jest pogłębiana dzięki tworzeniu rejestrów klinicznych niektórych z nich. W tej chwili kładzie się bardzo duży nacisk na przełożenie efektów badań podstawowych do praktyki klinicznej, lub inaczej "od laboratorium do łóżka pacjenta” (ang. „from bench do bedsite”), aby można było jak najszybciej tworzyć nowe cząsteczki, które staną się lekami.

Czy możemy określić, ilu pacjentów w Polsce i na świecie zmaga się z chorobami rzadkimi?

- Niestety, dokładnie tego nie wiemy i nie dowiemy się, dopóki naprawdę nie będziemy w stanie ich policzyć. Wartość ta zależy w dużej mierze od tego, jak definiuje się chorobę i jak dobrze narzędzia diagnostyczne potrafią zidentyfikować poszczególne jednostki chorobowe. Wraz z postępem wiedzy i technologii diagnostycznej lista zidentyfikowanych chorób rzadkich, a w szczególności chorób ultra- i hiperrzadkich się poszerza. Obecnie dysponujemy tylko danymi szacunkowymi. W zależności od źródła zakłada się, że na choroby rzadkie cierpi od 6 do 8 proc. osób populacji ogólnej. Dokładnej liczby pacjentów dotkniętych chorobami rzadkimi nie da się ustalić, dopóki nie zostaną przyjęte jednolite standardy sposobu ich policzenia. Globalnie liczba ta jest szacowana na ponad 300 mln osób na świecie, 30 mln w Europie i 20 mln w Unii Europejskiej. Na tej podstawie szacuje się, że w Polsce chorobą rzadką może być dotkniętych od 2 do 3 mln osób.

Czyli choroby rzadkie są bardziej powszechne niż się wydaje.

- Na podstawie dostępnych szacunków możemy jednoznacznie stwierdzić, że choroby rzadkie występują sporadycznie, ale liczba pacjentów z chorobami rzadkimi jest znaczna. Australijski lekarz genetyk powiedział bardzo mądrze, że „jeśli nie policzymy pacjentów z chorobami rzadkimi, to społeczeństwo nie będzie się z nimi liczyć”. Dlatego niezwykle ważne jest jak najszybsze rozpoczęcie tworzenia Polskiego Rejestru Chorób Rzadkich (PRCR) w ramach Planu dla Chorób Rzadkich.

Lekarze liczą się z chorobami rzadkimi? Biorą je pod uwagę w swojej codziennej praktyce?

- Powiem tak: lekarz każdej specjalności powinien liczyć się chorobami rzadkimi, bo prędzej czy później się z nimi zetknie. Możliwe nawet, że wielu lekarzy zetknęło się już z chorobą rzadką, nie mając takiej świadomości z powodu braku wiedzy na ten temat. Konieczna jest na pewno szeroka akcja informacyjna, która dotarłaby z informacjami o chorobach rzadkich do jak najszerszego grona lekarzy, w szczególności tych, którzy już dawno skończyli studia. Lekarz nigdy nie może przestać się uczyć, bo postęp w medycynie, podobnie jak w innych dziedzinach, jest ogromny. Takie działania są zaplanowane w Planie dla Chorób Rzadkich, w ramach którego na stronie Ministerstwa Zdrowia powstał oficjalny portal - Platforma Informacyjna „Choroby Rzadkie” (chorobyrzadkie.gov.pl – red.), która jest ciągle uzupełniana nowymi informacjami. Ponadto warto zapamiętać, że choroby rzadkie w większości mają charakter wieloukładowy i przewlekły, co sprawia, że chorzy powinni pozostawać przez całe życie pod opieką wielu specjalistów.  

Do jakich specjalistów najczęściej trafiają pacjenci z chorobami rzadkimi i gdzie ta czujność diagnostyczna w kierunku chorób rzadkich ma największe znaczenie?

- Szczególną czujność powinni zachować neonatolodzy i pediatrzy, ponieważ ponad 50 proc., do 70 proc. chorób rzadkich ujawnia się wkrótce po urodzeniu lub w dzieciństwie. W przypadku niektórych chorób rzadkich pierwsze objawy mogą zostać wykryte także już w tracie ciąży podczas przesiewowych badań USG. Ale choroby rzadkie mogą się ujawniać w każdym wieku, także dorosłym. 

Jak wiele z nich ujawnia się u dorosłych?

- Od 30 do 50 proc. Wśród dorosłych z chorobami rzadkimi są zarówno osoby, u których choroba wystąpiła w wieku dziecięcym i stała się chorobą przewlekłą, jak również tacy, u których ujawniła się dopiero w wieku dojrzałym. Mogą to być zarówno choroby genetycznie uwarunkowane, np. choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, jak i rzadkie choroby autoimmunologiczne, np. twardzina układowa. Ze względu na późny początek, często niespecyficzne objawy takie jak przewlekłe zmęczenie, bóle mięśni czy problemy z koncentracją, a także obecność innych chorób towarzyszących ustalenie rozpoznania jest trudne i prowadzi do długotrwałej diagnostyki. Dodam, że większość chorób rzadkich okazuje się chorobami wielonarządowymi i ich różnorodność kliniczna jest ogromna: mogą to być zarówno zespoły wrodzonych wad rozwojowych, w połączeniu z niepełnosprawnością intelektualną lub bez, jak również choroby dotyczące układu nerwowego, m.in. neurorozwojowe i neurodegeneracyjne, kardiologiczne, nefrologiczne, okulistyczne, onkologiczne, endokrynologiczne, gastrologiczne, dermatologiczne czy immunologiczne. 

Większość chorób rzadkich to choroby uwarunkowane genetycznie. A reszta? 

- Prawie wszystkie zaburzenia genetyczne są chorobami rzadkimi, ale tak - nie wszystkie choroby rzadkie są spowodowane czynnikami genetycznymi. Odsetek rzadkich chorób genetycznie uwarunkowanych jest szacowany na ok. 71-80 proc., pozostałe 20-30 proc. stanowią schorzenia nabyte. Do tej ostatniej grupy zalicza się np. niektóre bardzo rzadkie choroby infekcyjne (bakteryjne, wirusowe i prionowe), rzadkie choroby autoimmunologiczne i zapalne, a nawet rzadkie nowotwory czy choroby spowodowane przez czynniki środowiskowe. Choroby te, mimo że nie są uwarunkowane genetycznie, często również stanowią ogromne wyzwanie diagnostyczne i lecznicze.

Powiedziała pani, że większość chorób rzadkich ujawnia się wkrótce po urodzeniu lub w dzieciństwie. Wiadomo, że spektrum objawów jest ogromne, ale może są pewne sygnały, symptomy, zachowania, na które chciałaby pani szczególnie uczulić lekarzy?

- Po pierwsze – lekarz zawsze musi wykazać przenikliwość podczas zbierania wywiadu od rodziców dziecka, zarówno dotyczącego obaw i problemów zdrowotnych, fizycznego, ruchowego i psychicznego rozwoju dziecka, jak również obciążeń poważnymi chorobami w rodzinie. 

Po drugie – lekarz powinien przeprowadzić wnikliwe badanie przedmiotowe, od głowy do stóp ocenić szereg parametrów, odnotowując wszelkie odchylenia od stanu prawidłowego w stosunku do wieku, jak m.in. zaburzenia stanu odżywienia, tempa wzrastania czy proporcji ciała, wiotkość uogólnioną lub dotyczącą tylko stawów, elastyczność skóry, obecność plam bielaczych lub/i koloru kawy z mlekiem, wad kostnych itd. Warto też zwrócić uwagę na rysy twarzy i podobieństwo fenotypowe do rodziców. 

Po trzecie – w międzyczasie należy bacznie obserwować sposób poruszania się i zachowanie dziecka, tembr głosu, kontakt wzrokowy i słowny, orientacyjnie słuch, zwrócić uwagę na wszelkie odchylenia od stanu fizjologicznego w stosunku do wieku oraz w szczególności na nietypowe objawy, jak np. zaburzenia rytmu snu, powtarzalne rytuały czy śmiech nieadekwatny do sytuacji. 

W symptomatologii chorób rzadkich ważne są wszelkie niuanse w zróżnicowaniu fenotypu, rozwoju emocjonalnego i zaburzeń behawioralnych, które, w szczególności dla genetyków klinicznych, są jak tzw. czerwone flagi naprowadzające na ścieżkę diagnostyczną prowadzącą do ustalenia diagnozy. Lekarz pediatra czy nawet lekarz rodzinny, powziąwszy podejrzenie choroby genetycznie uwarunkowanej, powinien skierować pacjenta do ośrodka eksperckiego/referencyjnego lub do poradni genetycznej

Ile czasu mija od pojawienia się objawów u pacjenta do rozpoznania choroby rzadkiej?

- Muszę jeszcze raz podkreślić – choroby rzadkie są trudne do zdiagnozowania ze względu na rzadkość i rozproszenie występowania w populacji ogólnej, ogromną różnorodność, zmienność objawów klinicznych wraz z wiekiem, a także zróżnicowany czas ujawniania się. Biorąc pod uwagę ponad 7000 znanych powiązań między genami a chorobami oraz ograniczony dostęp do efektywnej diagnostyki genomowej, nadal średni czas poszukiwania diagnozy genetycznej według różnych źródeł wynosi w Europie od ok. 5 do ponad 7 lat. 

Badania wykazały, że długi proces diagnostyczny pacjentów z podejrzeniem rzadkich chorób wiąże się z intensywnym korzystaniem z opieki zdrowotnej i wysokimi kosztami - średnio 7,6 razy wyższymi w porównaniu do dopasowanych grup kontrolnych bez chorób rzadkich.

- Od wielu lat proces ten zwany jest potocznie odyseją diagnostyczną, podczas której pacjenci odwiedzają w tym czasie nawet do 10 różnych specjalistów, uzyskując od 2-3 do nawet 10 błędnych diagnoz. Powoduje to duże obciążenie nie tylko dla systemu opieki zdrowotnej, ale także dla rodziny. Niestety około połowa pacjentów cierpiących na rzadkie choroby nie otrzymuje diagnozy etiologicznej nawet po przeprowadzeniu najbardziej kompleksowych dostępnych badań.

Jakie choroby rzadkie są najwcześniej rozpoznawane? 

- Takie, które są objęte populacyjnymi badaniami przesiewowymi noworodków. W Polsce w 2025 roku lista badanych chorób obejmowała 30 jednostek, a kolejne programy są w pilotażu. Diagnostyka chorób rzadkich wymaga holistycznego podejścia, aby objąć nią – w miarę możliwości – jak największą liczbę pacjentów, uzyskać wyniki możliwie szybko i dzięki temu szybko wdrożyć odpowiednią terapię, jeśli taka istnieje, lub przynajmniej określić rokowanie i zapewnić właściwą opiekę oraz poprawę jakości życia. Niezbędny jest szeroki dostęp do nowoczesnych, wielkoskalowych technologii genomicznych, tj. kariotypowania molekularnego metodą porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy oraz sekwencjonowania nowej generacji. 

Ile „kosztuje” dziś choroba rzadka?

- Koszt diagnostyki i leczenia chorób rzadkich, z których większość ma podłoże genetyczne, jest z reguły wysoki, a leczenie poprawiające stan zdrowia na razie jest dostępne dla niewielkiego odsetka chorych – ok. 5-6 proc. Można tu wymienić m.in. enzymatyczne terapie zastępcze we wrodzonych wadach metabolizmu, terapie wrodzonych defektów odporności preparatami immunoglobulin, przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego, terapie lekowe w SMA. Z uwagi na bardzo dużą heterogeniczność i rzadkość tych chorób koszt diagnostyki, opieki i leczenia musi być szacowany praktycznie dla każdej z nich indywidualnie. W Polsce głównym sposobem refundacji dostępnych leków stosowanych w chorobach rzadkich są programy lekowe. Według Zarządzenia Prezesa NFZ w styczniu 2025 roku dostępnych było 85 programów lekowych w zakresie chorób rzadkich, na 135 wszystkich programów lekowych. W 2023 roku największe liczby pacjentów były objęte w dwóch programach lekowych, które jednocześnie były najbardziej kosztowne: leczenie mukowiscydozy – ok. 560 mln zł dla 1077 chorych, oraz leczenie rdzeniowego zaniku mięśni – ok. 466 mln zł dla 1071 chorych. Najwyższy średni koszt leczenia jednego pacjenta w chorobach rzadkich nieonkologicznych (hiperoksaluria typu 1) wynosił ok. 2,2 mln zł na jednego z ośmiu pacjentów. Niestety wciąż nie wszyscy pacjenci mogą liczyć na dostęp do terapii.

Co obecnie stanowi priorytet w działaniach dotyczących chorób rzadkich w Polsce?

- Moim zdaniem jest kilka obszarów zapisanych w Planie dla Chorób Rzadkich, które wymagają pilnego przyspieszenia realizacji. Na pewno należy do nich powołanie nowych ośrodków eksperckich chorób rzadkich (OECR), a także rozpoczęcie działania Polskiego Rejestru Chorób Rzadkich (PRCR).

Dlaczego tak ważne jest dalsze rozwijanie ośrodków eksperckich?  

- Specjalistyczny ekspercki ośrodek chorób rzadkich (OECR) zorganizowany w celu opieki medycznej nad pacjentami musi świadczyć usługi na najwyższym europejskim poziomie i zapewniać możliwość wielodyscyplinarnych konsultacji. Powinien posiadać odpowiednie zaplecze technologiczne, doświadczenie w prowadzeniu badań klinicznych i projektów badawczych, udokumentowaną współpracę międzynarodową w obszarze chorób rzadkich i powinien prowadzić rejestr kliniczny pacjentów z określoną chorobą lub grupą chorych. W Planie dla Chorób Rzadkich zapisano, że powołane OECR będą miały obowiązek zgłaszania pacjentów do PRCR.

Zgodnie z założeniami pierwotnego Planu dla Chorób Rzadkich 31 marca 2023 roku minister zdrowia ogłosił, że 44 polskie ośrodki funkcjonujące w Europejskich Sieciach Referencyjnych Chorób Rzadkich, które przeszły weryfikację w drodze dwóch naborów konkursowych, uzyskały status krajowego Ośrodka (Centrum) Eksperckiego Chorób Rzadkich w trybie uznania kompetencji. Kolejne krajowe ośrodki będą mogły aplikować o powołanie w drodze ogłaszanych przez MZ konkursów na podstawie przygotowanych krajowych rekomendacji zgodnych z jednolitymi zaleceniami obowiązującymi w krajach członkowskich opracowanymi przez Komitet EUCERD (European Union Committee of Experts on Rare Diseases – red.). Elektroniczny formularz aplikacji o status genetycznego OECR jest gotowy i procedura będzie mogła się rozpocząć po usunięciu barier legislacyjnych. W trakcie przygotowań jest formularz dla innych typów OECR. Decyzja, kiedy rozpocznie się nabór kolejnych krajowych OECR, jeszcze nie zapadła. Współdziałanie OECR na terenie kraju powinno docelowo zapewnić zaspokojenie potrzeb pacjentów z chorobami rzadkimi, m.in. dzięki współpracy z wyspecjalizowanymi laboratoriami diagnostycznymi i naukowymi oraz innymi placówkami wspomagającymi proces diagnostyki i leczenia, jak również z organizacjami i stowarzyszeniami pacjentów.

Rozpoczęcie działania Polskiego Rejestru Chorób Rzadkich także wskazała pani jako pilne. Na jakim etapie znajdują się obecnie prace? 

- Utworzenie Polskiego Rejestru Chorób Rzadkich (PRCR) było jednym z sześciu opracowanych obszarów Planu dla Chorób Rzadkich. Aktualnie w końcowej fazie są prace nad architekturą rejestru na platformie P1 oraz nad oprogramowaniem informatycznym. Opracowany został elektroniczny formularz zgłoszenia do PRCR dla genetycznych ośrodków eksperckich. 

Zgodnie z założeniami rejestr geograficznie obejmie populację całego kraju, będzie spełniał funkcję rejestru epidemiologicznego oraz będzie przygotowany do wymiany danych z rejestrami epidemiologicznymi. Jednocześnie rejestr uwidoczni pacjentów w systemach ochrony zdrowia i umożliwi identyfikację chorych do badań klinicznych oraz usprawni opiekę transgraniczną.

Jakie kryteria będą musiały spełniać dane wprowadzane do rejestru? 

- Zgodnie z przyjętymi w UE standardami dotyczącymi rejestrów chorób rzadkich wprowadzane do rejestru dane będą musiały spełniać określone kryteria identyfikacji choroby rzadkiej w systemach medycznych i naukowych opracowane przez Orphanet. Nomenklatura Orphanet to unikatowy i wielojęzyczny standaryzowany system, zorientowany klinicznie, który jest źródłem specyficznej terminologii opisującej choroby rzadkie oraz kody ORPHA. Kod ORPHA (przykład ORPHA:2134) jest unikatowym i stałym numerem identyfikacyjnym choroby rzadkiej, który opisuje diagnozę, nie pacjentów. Raz przypisany do danej choroby nigdy nie ulegnie zmianie. Od ponad trzech lat prowadzone są przez zespół Orphanet.pl szkolenia, w ramach projektu OD4RD2, mające na celu zaznajomienie z nomenklaturą chorób rzadkich Orphanet oraz przekazanie zasad prawidłowego nadawania kodów ORPHA. Udział biorą zespoły w ośrodkach eksperckich chorób rzadkich oraz inni zainteresowani. 

Polski Rejestr Chorób Rzadkich to kluczowy krok w stronę lepszej opieki nad pacjentami?

- Utworzenie i właściwe wypełnienie rejestru pozwoli na uzyskanie, po kilku latach, danych epidemiologicznych, czyli dokładnych liczb i katalogu chorób rzadkich występujących w Polsce oraz o ich rozmieszczeniu na mapie Polski, które będą niezwykle cenne, zarówno dla Ministerstwa Zdrowia i płatnika (NFZ), aby możliwe było szacowanie kosztów finansowania diagnostyki, opieki i leczenia pacjentów z różnymi chorobami/grupami chorób w poszczególnych regionach kraju, jak również wykorzystanie danych do celów naukowych.

Rozmawiała Izabela Rzepecka-Sarota