Choroba Niemanna-Picka: objawy, diagnostyka i leczenie

Czym jest choroba Niemanna-Picka?

Choroba Niemanna-Picka (ang. Niemann-Pick disease, NPD) to grupa lizosomalnych chorób spichrzeniowych, które – w zależności od przyczyny genetycznej i objawów – podzielono na trzy główne typy: A, B i C.

• Typy A i B [w tym E (w obecnej klasyfikacji zaliczany do typu B)] są spowodowane niedoborem enzymu znanego jako kwaśna sfingomielinaza lub jego nieprawidłową aktywnością spowodowaną mutacjami w genie SMPD1 [1].
• Typ C (i powiązane z nim warianty, w tym historyczny typ D – Nova Scotia – niewystępujący w obecnej klasyfikacji) wynika natomiast z zaburzeń transportu cholesterolu w komórkach, spowodowanych mutacjami w genach NPC1 lub NPC2 [1].

Mimo zaangażowania różnych genów w etiologię choroby wszystkie formy NPD prowadzą do gromadzenia się sfingomieliny i lipidów w lizosomach (lizosomy to małe pęcherzyki, w których odbywa się trawienie i eliminowanie niepotrzebnych składników komórek i innych substancji), co z kolei obciąża funkcjonowanie wielu narządów, powodując m.in.: hepatosplenomegalię (powiększenie wątroby i śledziony), cytopenię (obniżenie poziomu określonych typów komórek krwi), śródmiąższową chorobę płuc oraz objawy neurologiczne [2]. Wspólna nazwa chorób Niemanna-Picka typu A i B oraz typu C i D odzwierciedla historyczny system klasyfikacji, który poprzedzał molekularne zrozumienie tych chorób.

Rodzaje choroby Niemanna-Picka (typy A, B, C, D, E)

Aktualnie wyróżnia się trzy typy choroby Niemanna-Picka: A, B i C (D jest wariantem mutacji genu NPC1, historyczny typ E jest zaliczany do typu B). Choroba Niemanna-Picka typu A i B występuje z rozpowszechnieniem 1 na 250 000 osób. Najczęściej stwierdzana jest w populacji Żydów Aszkenazyjskich (1 na 40 000 osób). Choroba Niemanna-Picka typu C dotyczy 1 na 150 000 osób i jest bardziej powszechna u osób pochodzenia francusko-akadyjskiego (akadiańskiego) w Nowej Szkocji [3].

Choroba Niemanna-Picka typu A

Charakteryzuje się mutacjami powodującymi całkowitą lub prawie całkowitą utratę aktywności kwaśnej sfingomielinazy. Pierwsze objawy w tej grupie pacjentów obserwowane są już w okresie niemowlęcym. Obejmują wspomnianą wcześniej hepatosplenomegalię i głębokie zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jest to choroba o najmniej korzystnym rokowaniu [2].

Choroba Niemanna-Picka typu B

Również wynika ze spadku aktywności kwaśnej sfingomielinazy (związanego z lżejszymi mutacjami w genie SMPD1). Wiek zachorowania i tempo nasilania się objawów są zróżnicowane, a dzieci na ogół dożywają wieku dorosłego. Pacjenci rozwijają hepatosplenomegalię, ale też występują zmiany wynikające z akumulacji lipidów w płucach (śródmiąższowa choroba płuc). Zazwyczaj nie pojawiają się u nich objawy ze strony OUN, a jeśli są zgłaszane, to mają stopień od łagodnego do umiarkowanego [4]. Warto zaznaczyć, że do typu B choroby zaliczana jest także postać z bardziej wyrażonymi objawami związanymi z narządami wewnętrznymi, którą historycznie określano jako typ E choroby. Obecnie typ E został wykreślony z nomenklatury chorób rzadkich [2].

Choroba Niemanna-Picka typu C

Objawy NPD typu C wynikają z zaburzenia transportu cholesterolu, które jest spowodowane mutacjami w genach NPC1 (znajdującym się na chromosomie 18) lub NPC2 (znajdującym się na chromosomie 14), i mogą wystąpić w każdym wieku, nawet dorosłym. Objawy są podobne zarówno w przypadku mutacji w genie NPC1, jak i NPC2. Najczęściej są to zaburzenia koordynacji ruchowej (ataksja), niezdolność do poruszania oczami w pionie (pionowe porażenie nadjądrowe), osłabione napięcie mięśniowe, ciężka choroba wątroby i śródmiąższowa choroba płuc. Występują też postępujące zaburzenia mowy i połykania oraz obniżenie sprawności intelektualnej i napady padaczkowe [4]. Nasilenie objawów w poszczególnych grupach wiekowych jest zmienne – od łagodnych po zagrażające życiu. Istnieje też szansa, że objawy będą tak dyskretne, że pacjent może pozostać niezdiagnozowany aż do wieku dorosłego. Wariant Nova Scotia – określany kiedyś jako choroba Niemanna-Picka typu D – niczym się nie różni od typu C (i jest do niego zaliczany). Jego przyczyną jest specyficzny rodzaj mutacji w genie NPC1 (p.Gly992Trp) [5, 6].

Dziedziczenie autosomalne recesywne – co to oznacza dla rodziny?

Choroba Niemanna-Picka, niezależnie od przyczyny genetycznej, dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że dziecko otrzymuje od obojga rodziców dwie zmienione kopie tego samego genu, na chromosomach innych niż chromosomy płci.

Odziedziczenie jednej zmienionej kopii genu i jednej prawidłowej oznacza, że dziecko najprawdopodobniej nie będzie miało cech choroby, ale będzie nosicielem wadliwego genu i może go przekazać swojemu potomstwu. Prawidłowa kopia genu równoważy zaburzenia warunkowane przez kopię uszkodzoną. Przekazanie kopii zdrowej lub uszkodzonej to zjawisko losowe, czyli wystąpi lub nie.

Jeśli każdy z rodziców posiada zmieniony gen warunkujący wystąpienie NPD, wówczas istnieje statystyczne 25-proc. ryzyko przekazania wadliwego genu dziecku i jego zachorowania. Ryzyko dotyczy każdej z ciąż, niezależnie od płci dziecka.

Istnieje również 50-proc. prawdopodobieństwo otrzymania od rodziców tylko jednej zmienionej kopii genu. Wtedy dziecko będzie nosicielem zmutowanego genu, ale nie będzie wykazywać objawów choroby. Rodzice mają też 25% szans na to, że dziecko odziedziczy obie niezmienione kopie, czyli będzie zdrowe i nie będzie nosicielem.

Objawy choroby Niemanna-Picka

Objawy choroby Niemanna-Picka są różnorodne, a ich nasilenie jest zmienne. U niemowląt zazwyczaj występuje powiększenie wątroby i śledziony, a także brak przyrostu masy ciała i wzrostu w oczekiwanym tempie.

Dzieci dotknięte chorobą rozwijają się prawidłowo do około 1. roku życia (najczęściej do około 1. półrocza życia), po czym obserwowana jest postępująca utrata zdolności psychomotorycznych (regresja rozwoju). Ponadto stwierdza się śródmiąższową chorobę płuc, która sprzyja nawracającym zakażeniom płuc i może prowadzić do niewydolności oddechowej.

U wszystkich chorych dzieci stwierdza się także wiśniowoczerwoną plamkę w badaniu okulistycznym, czyli tzw. objaw czerwonej wisienki. NPD typu A to najcięższa postać NPD, cechująca się także najgorszym rokowaniem [7].

Typ B NPD zwykle ujawnia się w późniejszym dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Objawy są podobne do tych w typie A, ale są słabiej nasilone. U pacjentów często występują: hepatosplenomegalia, nawracające infekcje płuc oraz obniżony poziom płytek krwi (trombocytopenia), co skutkuje zaburzeniami krzepnięcia krwi. Obserwuje się również niski wzrost i spowolnioną mineralizację kości (opóźniony wiek kostny). Objaw czerwonej wisienki w badaniu okulistycznym występuje przypadku około 1/3 chorych. Objawy neurologiczne są łagodniejsze [8].

W przypadku NPD typu C objawy pojawiają się od wieku niemowlęcego po okres dojrzewania. Na ogół stwierdza się: 

• zaburzenia koordynacji ruchowej (ataksja), 
• pionowe nadjądrowe porażenie wzrokowe, 
• obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia), 
• ciężką chorobę wątroby, 
• śródmiąższowe zapalenie płuc, 
• zaburzenia mowy i połykania, 
• osłabienie funkcji intelektualnych, 
• napady padaczkowe [8].

Diagnostyka choroby Niemanna-Picka – badania i procedury

W przypadku podejrzenia NPD typu A oraz B u pacjenta pobiera się próbkę krwi do badania aktywności enzymatycznej kwaśnej sfingomielinazy w leukocytach. Jeśli wynik wskazuje na obniżoną aktywność, wówczas wykonywana jest diagnostyka genetyczna (badanie mutacji SMPD1).

Jeśli podejrzewa się NPD typu C, wówczas pacjent kierowany jest na biopsję skóry i przeprowadza się badanie na komórkach tkanki łącznej (fibroblastach) skóry, w których pojawia się nadmiar cholesterolu. Dla potwierdzenia diagnozy przeprowadzane są badania genetyczne (geny NPC1 i NPC2).

Aktualnie często rozpoczyna się od diagnostyki genetycznej (jest łatwiej dostępna i mniej inwazyjna – szczególnie w przypadku NPD typu C – bo polega na pobraniu próbki krwi lub śliny). Wykorzystanie sekwencjonowania nowej generacji (NGS), czyli nowoczesnej techniki dokładnego odczytywania materiału genetycznego, oraz badań panelowych, które analizują jednocześnie wiele genów powiązanych z NPD, pozwala sprawdzić wszystkie główne typy NPD w jednym badaniu i znacząco przyspiesza diagnozę.

W przypadku rozpoznania NPD dokonuje się również oceny stopnia nasilenia objawów. Powinna ona obejmować szczegółową diagnostykę poszczególnych narządów, jak wątroba, układy: oddechowy, krwiotwórczy, sercowo-naczyniowy, nerwowy, a także narząd wzrok. Istotne jest także określenie stopnia nasilenia objawów [(oznaczenie poziomu sfingomieliny i jej pochodnych, a także markerów makrofagów (tzw. komórek piankowatych w szpiku kostnym) oraz oksysteroli (utlenionych form cholesterolu)] [8].

Czy istnieje badanie przesiewowe dla noworodków?

Obecnie choroba Niemanna-Picka nie jest uwzględniona w rutynowych badaniach przesiewowych noworodków w Polsce. Sytuacja ta ma ulec zmianie. Badanie ma stać się częścią pilotażowych programów przesiewowych chorób rzadkich. Opierałoby się na teście suchej kropli krwi [9] (ang. dried blood spot, DBS), który polega na naniesieniu kropli krwi pacjenta na specjalną bibułę i wysuszeniu jej. Następnie materiał taki poddaje się analizie laboratoryjnej.

Leczenie i opieka – nowoczesne terapie i leczenie wspomagające

Na chwilę obecną nie ma skutecznego leczenia przyczynowego dla choroby Niemanna-Picka. Terapie skupiają się głównie na postępowaniu podtrzymującym i wspierającym, a w ciężkich przypadkach – paliatywnym. Celem leczenia jest poprawa jakości życia pacjentów. Z uwagi na złożoność objawów pacjent wymaga podejścia wielodyscyplinarnego (pediatra, specjalista medycyny metabolicznej, neurolog, gastroenterolog, hepatolog, okulista, specjalista medycyny paliatywnej, fizjoterapeuta, logopeda).

Niezależnie od typu choroby pacjenci potrzebują troskliwej opieki i leczenia wspomagającego. Kluczowe znaczenie mają indywidualnie opracowana fizjoterapia oraz terapia mowy i karmienia. Ponadto w przypadku śródmiąższowej choroby płuc konieczne bywa zastosowanie tlenoterapii, a w razie niewydolności oddechowej – wykonanie tracheostomii i wspomaganie oddechu respiratorem. W cięższych przypadkach pacjenci potrzebują całodobowej opieki i pielęgnacji.

Postępowanie objawowe obejmuje także kontrolę poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi poprzez wdrożenie statyn i diety z ograniczeniem cholesterolu. Leczenie farmakologiczne może też obejmować stosowanie leków przeciwpadaczkowych, antybiotyków (w zakażeniach układu oddechowego), leków nasennych i innych według potrzeb. Jeśli u pacjenta występuje powiększenie śledziony z towarzyszącą małopłytkowością i epizodami krwawień, wówczas rozważa się transfuzję krwi i jej składników. Istotne są także terapia bólu oraz wsparcie żywieniowe w sytuacji zagrożenia niedożywieniem (np. karmienie przez gastrostomię) [8].

W zależności od typu choroby dostępne są specyficzne metody leczenia, jak np. terapia enzymatyczna czy terapia modyfikująca przebieg choroby. Niestety dla typu A dotychczas nie opracowano takiego leczenia.

W terapii NPD typu B stosowana jest olipudaza alfa, która zastępuje wadliwie działającą kwaśną sfingomielinazę lub niedobór tego enzymu. Taka terapia skutkuje osłabieniem akumulowania się lipidów w komórkach organizmu, a przez to m.in. pomniejszeniem hepatosplenomegalii, poprawą funkcji płuc czy obniżeniem cholesterolu we krwi. Olipudaza alfa nie poprawia jednak stanu neurologicznego pacjentów. Lek podawany jest drogą dożylną. Olipudaza alfa została zatwierdzona i dopuszczona do obrotu na terenie Unii Europejskiej [10]. Lek jest refundowany w Polsce w ramach programu lekowego dla pacjentów z niedoborem kwaśnej sfingomielinazy i jest bezpłatny dla pacjentów, którzy spełniają kryteria kwalifikacji [11].

Dla pacjentów z NPD typu C lekiem zatwierdzonym i dopuszczonym w Europie jest miglustat. Nie jest on jednak refundowany w Polsce. Miglustat to tzw. inhibitor syntezy glikosfingolipidów, a jego działanie opiera się na zmniejszeniu wytwarzania substancji tłuszczowych zwanych sfingolipidami, które odkładają się w komórkach osoby chorej. Miglustat nie leczy NPD, ale pozwala na spowolnienie pogłębiania się objawów neurologicznych, ponieważ przenika przez barierę krew-mózg [12].

Kolejnym lekiem dla chorych z NPD typu C zatwierdzonym i dopuszczonym do obrotu w Unii Europejskiej, ale nierefundowanym, jest lewoacetyloleucyna. Jest ona przeznaczona dla pacjentów dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia, które ważą co najmniej 20 kg. Stosowana w monoterapii (jako lek samodzielny) znacząco poprawia objawy neurologiczne i funkcjonowanie [13].

W Stanach Zjednoczonych zatwierdzony jest jeszcze arimoklomol, stosowany w skojarzeniu z miglustatem. Preparat jest przeznaczony dla dzieci powyżej 2. roku życia i starszych. Działa jako farmakologiczny chaperon (białko opiekuńcze), czyli wzmacnia działanie białek w komórce, pomagając im prawidłowo się uformować i funkcjonować. W kombinacji z miglustatem daje szansę zredukować ilość gromadzących się w mózgu lipidów, co pozwala na spowolnienie objawów neurologicznych [14]. Lek nie został zatwierdzony w Unii Europejskiej (producent wycofał wniosek w 2022 r. z uwagi na niewystarczające dowody skuteczności leku) [15].

Rokowanie i jakość życia – jak długo się żyje z chorobą Niemanna-Picka?

Rokowanie pacjentów z chorobą Niemanna-Picka jest zależne od typu choroby. Najmniej optymistyczne prognozy dotyczą dzieci z typem A. Czas przeżycia dzieci wynosi kilka lat. Piśmiennictwo podaje, że dzieci z typem A prawdopodobnie nie dożyją 4. roku życia.

Dzieci z typem B cechują się nieco lepszym rokowaniem. Dane pokazują, że mogą one dożyć późnego dzieciństwa lub wczesnej dorosłości. Niestety, z uwagi na mnogość powikłań jakość ich życia ulega obniżeniu.

W przypadku typu C prognozy są uzależnione od momentu wystąpienia pierwszych objawów choroby. Jeśli pojawiły się w okresie niemowlęcym, wówczas szanse na przeżycie powyżej 5. roku życia są bardzo małe. Jeśli objawy dały o sobie znać po około 5. roku życia, wtedy pacjenci mogą dożyć 20. roku życia lub dłużej. Opisywano nawet 69-letnie przeżycie. Trzeba jednak mieć na uwadze, że rokowanie jest indywidualne dla każdego i zależne od stopnia ciężkości i przebiegu choroby [16].

Autorzy: mgr Katarzyna Ziaja, dr n. med. Paweł Szyld

Piśmiennictwo:

1. Xu Y, Zhang Q, Tan L i wsp. The characteristics and biological significance of NPC2: Mutation and disease. Mutat Res Rev Mutat Res 2019; 782: 108284.
2. Thurm A, Chlebowski C, Joseph L i wsp. Neurodevelopmental characterization of young children diagnosed with Niemann-Pick disease, Type C1. J Dev Behav Pediatr 2020; 41(5): 388–396.
3. Bianconi SE, Hammond DI, Farhat NY i wsp. Evaluation of age of death in Niemann-Pick disease, type C: Utility of disease support group websites to understand natural history. Mol Genet Metab 2019; 126(4): 466–469.
4. Schuchman EH, Desnick RJ. Types A and B Niemann-Pick disease. Mol Genet Metab 2017; 120(1–2): 27–33.
5. Las Heras M, Szenfeld B, Ballout RA i wsp. Understanding the phenotypic variability in Niemann-Pick disease type C (NPC): a need for precision medicine. NPJ Genom Med 2023; 8(1): 21.
6. Patterson M. Niemann-Pick Disease Type C. 2000 Jan 26 [Updated 2020 Dec 10]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM i wsp. (eds). GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025.
7. MedlinePlus. Niemann-Pick disease. https://medlineplus.gov/genetics/condition/niemann-pick-disease/ (dostęp: 2.11.2025 r.).
8. Bajwa H, Azhar W. Niemann-Pick Disease. [Updated 2023 Mar 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556129/ (dostęp: 2.11.2025 r.).
9. Krajowe Biuro ORPHAN. Deklaracja na rzecz badań przesiewowych noworodków w kierunku chorób lizosomalnych. https://rzadkiechoroby.org/wp-content/uploads/2024/02/29_01_2024_deklaracja_NBS.pdf (dostęp: 2.11.2025 r.).
10. EMA. https://www.ema.europa.eu/en/news/first-therapy-treat-two-types-niemann-pick-disease-rare-genetic-metabolic-disorder (dostęp: 3.11.2025 r.).
11. LekInfo24. Nowa lista refundacyjna od 1 kwietnia 2024 r. – zmiany w programach lekowych i chemioterapii. https://www.lekinfo24.pl/refundacja-lekow/nowa-lista-refundacyjna-od-1-kwietnia-2024-r-zmiany-w-programach-lekowych-i-chemioterapii.html#central (dostęp: 3.11.2025 r.).
12. Badaniakliniczne.pl. Miglustat: Terapia w rzadkich chorobach genetycznych. https://badaniakliniczne.pl/lek/miglustat/#ref2 (dostęp: 3.11.2025 r.).
13. EMA. Aqneursa. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aqneursa (dostęp: 3.11.2025 r.).
14. FDA. FDA Approves First Treatment for Niemann-Pick Disease, Type C. 20.09.2024 r. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-niemann-pick-disease-type-c (dostęp: 3.11.2025 r.).
15. EMA. Miplyffa. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/miplyffa (dostęp: 3.11.2025 r.).
16. Chen KJ, Jin RM, Shi CC i wsp. The prognostic value of Niemann-Pick C1-like protein 1 and Niemann-Pick disease type C2 in hepatocellular carcinoma. J Cancer 2018; 9(3): 556–563.