Mukopolisacharydozy – diagnostyka i terapia enzymatyczna

Czym są mukopolisacharydozy (MPS)?

Mukopolisacharydozy (MPS) to grupa rzadkich zespołów genetycznych spowodowanych mutacjami w genach odpowiedzialnych za produkcję enzymów lizosomalnych, które rozkładają mukopolisacharydy. Gdy enzymy te nie działają prawidłowo lub są całkowicie nieaktywne, mukopolisacharydy gromadzą się w komórkach, prowadząc do ich uszkodzenia, przewlekłego stanu zapalnego i zaburzenia pracy wielu narządów. W zależności od tego, którego enzymu brakuje, wyróżnia się kilkanaście typów MPS o różnym przebiegu i nasileniu objawów. Większość mukopolisacharydoz dziedziczy się autosomalnie recesywnie (choroba ujawnia się tylko wtedy, gdy dziecko odziedziczy wadliwy gen od obojga rodziców), natomiast typ MPS II (zespół Huntera) przekazywany jest recesywnie w sposób sprzężony z chromosomem X (chorują głównie chłopcy, a kobiety są zazwyczaj nosicielkami).

Diagnostyka mukopolisacharydoz (MPS)

Na podstawie badania moczu można wykluczyć mukopolisacharydozy albo wysunąć podejrzenie tych chorób oraz poszczególnych typów, jednak ostateczne rozpoznanie można postawić jedynie na podstawie badania enzymatycznego.

W moczu osób zdrowych jedynym wydalanym mukopolisacharydem jest siarczan chondroityny, natomiast u pacjentów z mukopolisacharydozami stwierdza się obecność innych mukopolisacharydów: 

• w MPS I (zespół Hurler i zespół Scheie) oraz MPS II (choroba Huntera) – siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu;
• w MPS III (zespół Sanfilippo, typy A–D) – wyłącznie siarczanu heparanu;
• w MPS IV (zespół Morquio) – siarczanu keratanu;
• w MPS VI (zespół Maroteaux–Lamy’ego) – siarczanu dermatanu.

Analiza tych związków pozwala na wstępne różnicowanie typów choroby.

Mukopolisacharydozy można również rozpoznać prenatalnie, oznaczając aktywność enzymatyczną w komórkach płynu owodniowego pobranych podczas badania płynu owodniowego. Największe znaczenie kliniczne mają typy MPS I, MPS II i MPS VI, ponieważ dla tych postaci dostępne jest leczenie w postaci enzymatycznej terapii zastępczej lub transplantacji komórek krwiotwórczych. 

Dlaczego wczesna diagnostyka mukopolisacharydoz jest tak ważna?

Wczesne rozpoznanie mukopolisacharydoz (MPS) ma kluczowe znaczenie zarówno dla leczenia, jak i rokowania. W niektórych postaciach, zwłaszcza w ciężkiej postaci MPS I (zespół Hurler), szybkie wdrożenie przeszczepienia komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cells transplantation, HSCT) w pierwszych latach życia może zahamować lub znacznie spowolnić postęp zaburzeń oraz poprawić przeżycie pacjentów. Podobnie wczesne rozpoczęcie enzymatycznej terapii zastępczej, tam, gdzie jest ona dostępna, przynosi znacznie lepsze efekty – zmniejsza obciążenie narządów i spowalnia rozwój objawów choroby.

Zbyt późne rozpoznanie MPS prowadzi do nieodwracalnych zmian, takich jak trwałe uszkodzenia mózgu i rdzenia kręgowego, poważne deformacje układu kostnego czy przebudowa zastawek serca, których leczenie nie jest w stanie cofnąć. Dlatego ogromne znaczenie ma wczesna diagnostyka, obejmująca programy przesiewowe oraz wysoką czujność kliniczną pediatrów i lekarzy rodzinnych.

Jakie są objawy mukopolisacharydoz?

Objawy tej grupy schorzeń są bardzo różnorodne, ale istnieją cechy wspólne, pomocne w rozpoznaniu:

• charakterystyczne rysy twarzy, duży język, krótka szyja;
• opóźnienie wzrostu i nieprawidłowy rozwój kości i stawów, zniekształcenia kręgosłupa, krótkie kości długie, zaburzenia stawów;
• powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia);
• częste infekcje górnych dróg oddechowych, problemy z drożnością dróg oddechowych i chrapanie;
• wady zastawkowe serca i kardiomiopatia;
• zaburzenia słuchu i widzenia;
• u niektórych typów postępujące upośledzenie intelektualne, zaburzenia zachowania i problemy ze snem.

Stopień i kolejność pojawiania się objawów zależą od typu MPS i ciężkości mutacji. Podejrzenie MPS stawia się na podstawie obrazu klinicznego, a potwierdza badaniami biochemicznymi (podwyższone wydalanie glikozaminoglikanów w moczu, testy enzymatyczne) i molekularnymi (sekwencjonowanie genów).

Jakie są rodzaje mukopolisacharydoz?

Najczęściej występujące typy to:

• MPS I (zespół Hurler / zespół Hurler–Scheie / zespół Scheie) – deficyt alfa-L-iduronidazy; spektrum od ciężkiego do łagodnego;
• MPS II (zespół Huntera) – deficyt sulfatazy iduronianu; występuje u chłopców;
• MPS III (zespół Sanfilippo, typy A–D) – różne enzymy rozkładające siarczan heparanu; znacząca neurodegeneracja i zaburzenia zachowania;
• MPS IV (zespół Morquio, typy A i B) – niedobór enzymów: sulfatazy 6-galaktozowej lub beta-galaktozydazy; głównie zajęcie układu kostno-stawowego, stosunkowo prawidłowy intelekt u większości chorych;
• MPS VI (zespół Maroteaux-Lamy’ego) – deficyt arylosulfatazy B; ciężki nieprawidłowy rozwój kości i stawów, inne zmiany somatyczne;
• MPS VII – niedobór beta-glukuronidazy.

Zespół Hurler (MPS I-H) – objawy i przebieg

MPS I obejmuje spektrum od ciężkiej postaci – zespołu Hurler (MPS I-H) – do łagodniejszej postaci – zespołu Scheie. W zespole Hurler choroba zaczyna się wcześnie, powodując szybkie opóźnienie rozwoju, charakterystyczne pogrubienie rysów twarzy, powiększenie wątroby i śledziony, ciężkie problemy z oddychaniem, częste infekcje oraz postępujące uszkodzenie mózgu i rdzenia kręgowego, prowadzące do poważnego upośledzenia intelektualnego. Bez leczenia wiele dzieci umiera w pierwszych latach życia. Przeszczepienie komórek macierzystych (HSCT) we wczesnym okresie może znacząco poprawić funkcje neurologiczne i przeżycie.

Zespół Scheie (MPS I) – objawy i przebieg

Zespół Scheie to łagodniejsza forma MPS I. Dzieci mają łagodniejsze objawy i wolniejszy przebieg choroby, a rozwój intelektualny jest często prawidłowy. Najbardziej widoczne są problemy fizyczne, w tym problemy okulistyczne, zaburzenia stawowe i kardiologiczne. Ze względu na łagodniejszy przebieg rozpoznanie może nastąpić później niż w zespole Hurler. Terapia może poprawić objawy somatyczne, ale nie wpływa na struktury już trwale zmienione.

Zespół Huntera (MPS II) – objawy i przebieg

Jest to choroba dziedziczona w sposób sprzężony z chromosomem X – chorują w większości chłopcy. Choroba powoduje typowe dla mukopolisacharydoz cechy fizyczne, a u części chorych dochodzi do ciężkiego zajęcia mózgu z postępującą utratą funkcji poznawczych i zaburzeniami zachowania. Przebieg jest zmienny: występują zarówno postaci ciężkie z wczesnym początkiem i szybką progresją, jak i postaci łagodniejsze z dłuższym zachowaniem funkcji poznawczych. Dostępna jest terapia enzymatyczna, która poprawia parametry somatyczne, ale nie przenika skutecznie do mózgu i rdzenia kręgowego. 

Zespół Sanfilippo (MPS III) – objawy i przebieg

Ten typ (MPS III, typy A–D) charakteryzuje się głównie ciężką neurodegeneracją: wcześnie widocznym opóźnieniem rozwoju, utratą nabytych umiejętności, zaburzeniami zachowania, agresją, zaburzeniami snu i postępującym upośledzeniem poznawczym prowadzącym do przedwczesnej śmierci. Objawy somatyczne są często subtelniejsze niż w innych MPS, co może opóźniać rozpoznanie. Do tej pory nie ma zatwierdzonej, skutecznej terapii modyfikującej przebieg choroby w ośrodkowym układzie nerwowym. 

Zespół Morquio (MPS IV) – objawy i przebieg

MPS IV (Morquio, typy A i B) to typ, w którym przeważa uszkodzenie szkieletu: karłowatość proporcjonalna z cechami dysplazji (nieprawidłowy rozwój odcinka szyjnego kręgosłupa, płaskie kręgi, deformacje stawów), luźne stawy (w przeciwieństwie do większości innych MPS, w których występuje ograniczenie ich ruchomości), problemy z chodzeniem, uszkodzenia rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym. Funkcje poznawcze zwykle są zachowane. Leczenie może poprawiać i zmniejszać objawy systemowe, ale nie cofa wszystkich zmian kostnych. 

Zespół Maroteaux-Lamy’ego (MPS VI) – objawy i przebieg

MPS VI (zespół Maroteaux-Lamy’ego) objawia się uogólnionym nieprawidłowym rozwojem kości i stawów, zmniejszeniem wzrostu, zmianami w układzie oddechowym i sercowo-naczyniowym oraz utratą słuchu i wzroku. W odróżnieniu od niektórych typów MPS funkcje intelektualne zwykle pozostają prawidłowe. Postęp choroby jest różny – od postaci łagodnych do ciężkich z wczesnym początkiem. Dostępna jest terapia enzymatyczna, która poprawia parametry somatyczne i jakość życia, ale ma ograniczenia w zakresie wpływu na zmiany kostne i tkankę łączną.

Na czym polega terapia enzymatyczna w mukopolisacharydozach?

Terapia enzymatyczna zastępcza (ang. enzyme replacement therapy, ERT) polega na okresowych dożylnych infuzjach rekombinowanego ludzkiego enzymu, którego brakuje choremu. Celem jest zmniejszenie akumulacji glikozaminoglikanów w tkankach oraz poprawa funkcji narządów. Obecnie dożylne ERT jest zatwierdzone i stosowane w kilku typach MPS: m.in. alfa-L-iduronidaza dla MPS I, idursulfaza dla MPS II, elosulfaza alfa dla MPS IVA i galsulfaza dla MPS VI. Istnieją też badania nad innymi formami i drogami podania. Dożylne enzymy mają słaby dostęp do mózgu i rdzenia kręgowego z powodu bariery krew-mózg, poprawiają zatem w dużej mierze zmiany somatyczne (wątroba, śledziona, wydolność oddechowa, pewne wskaźniki funkcjonalne), ale nie odwracają neurodegeneracji w typach z ciężkim zajęciem mózgu. Dodatkowo u części pacjentów rozwijają się przeciwciała przeciwko lekom, co może zmieniać skuteczność terapii.

Jak wygląda dostępność terapii enzymatycznej MPS w Polsce?

Obecnie nie jest możliwe całkowite wyleczenie mukopolisacharydoz. Próby terapii genowej dotychczas nie dały rezultatu. Od kilku lat terapię enzymatyczną stosuje się w przypadkach MPS I, MPS II oraz MPS VI. Metoda ta pozwala na złagodzenie, ale nigdy na całkowite usunięcie skutków choroby. W Polsce jest prowadzona terapia w ramach programów lekowych, obejmujących głównie zastępczą terapię enzymatyczną dla typów I, II i VI refundowaną przez NFZ.

Jak długo żyją dzieci z mukopolisacharydozami?

Przebieg i przeżycie zależą ściśle od typu MPS oraz od tego, czy i kiedy wdrożono leczenie modyfikujące przebieg choroby. W zespole Hurler bez leczenia przeżycie jest krótkie – często śmierć następuje w dzieciństwie (często w pierwszej dekadzie życia) z powodu niewydolności oddechowej i sercowej oraz powikłań neurologicznych. MPS III typowo prowadzi do znacznego upośledzenia i przedwczesnej śmierci (w wielu przypadkach w drugiej dekadzie życia), choć i tutaj występuje zmienność przebiegu. W przypadku łagodniejszych form MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI w zależności od ciężkości pacjenci mogą dożywać dorosłości. ERT i opieka wielospecjalistyczna poprawiają jakość i długość życia, choć ciężkie formy MPS II i niektóre fenotypy innych typów nadal wiążą się z przedwczesnym zgonem.

Piśmiennictwo:

1. Khan SA, Peracha H, Ballhausen D i wsp. Epidemiology of mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2017; 121(3): 227-240.
2. Rintz E, Banacki M, Ziemian M i wsp. Causes of death in mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2024; 142(3): 108507.
3. Zhou J, Lin J, Leung WT i wsp. A basic understanding of mucopolysaccharidosis: Incidence, clinical features, diagnosis, and management. Intractable Rare Dis Res 2020; 9(1): 1-9.