Zespół Retta i inne zaburzenia z grupy MECP2

Czym jest zespół Retta i inne zaburzenia związane z mutacjami MECP2?

Zespół Retta to ciężkie zaburzenie neurorozwojowe o podłożu genetycznym, które najczęściej dotyczy dziewczynek. Klasyczny obraz obejmuje początkowo prawidłowy rozwój, następnie – między 6. a 18. miesiącem życia – jego spowolnienie, a potem regres rozwojowy, czyli utratę wcześniej nabytych umiejętności (np. mowy, celowych ruchów rąk). Pojawiają się stereotypowe ruchy rąk, trudności w chodzeniu, napady padaczkowe, zaburzenia oddychania, snu i napięcia mięśniowego. Choroba prowadzi do znacznej niepełnosprawności, a dziecko wymagać będzie stałej opieki [1, 2].

Zespół Retta występuje z częstością 1 na 10 000-20 000 żywych urodzeń [2]. Aktualnie wiadomo, że mutacje w obrębie genu MECP2 odpowiadają nie tylko za klasyczny zespół Retta. U dziewczynek zakres objawów może być bardzo szeroki – od ciężkiego klasycznego RTT, przez postaci łagodniejsze lub atypowe (np. z częściowym zachowaniem mowy lub nietypowym przebiegiem choroby), aż po nieznaczne trudności w uczeniu się. U chłopców mutacje MECP2 mogą powodować:

• bardzo ciężką, wczesną encefalopatię noworodkową,
• zespół PPM‑X (zaburzenia psychiczne, ruchowe i intelektualne),
• zespół duplikacji (podwojenia) MECP2,
• nieswoiste (różnie nasilone) niepełnosprawności intelektualne i zaburzenia ze spektrum autyzmu [1].

Wszystkie te jednostki określa się łącznie jako „zaburzenia MECP2”. Różnią się one stopniem ciężkości i rodzajem objawów, ale ich wspólną przyczyną są zmiany w genie MECP2 [1].

Objawy i warianty chorób MECP2 u dziewczynek

Klasyczny zespół Retta

W klasycznym RTT dziewczynka rozwija się pozornie prawidłowo przez kilka pierwszych miesięcy życia, a następnie:

• przestaje zdobywać nowe umiejętności, a później traci te, które już nabyła [np. celowe używanie rąk (sięganie po zabawki, trzymanie butelki), wypowiadanie pojedynczych słów];
• pojawiają się stereotypowe ruchy rąk – „mycie rąk”, pocieranie, klaskanie, ściskanie dłoni;
• występują zaburzenia chodu (chód niepewny, sztywny, częste upadki) lub dziecko całkowicie traci zdolność samodzielnego chodzenia;
• dochodzi do zaburzeń oddychania (przyspieszony oddech, bezdechy), zaburzeń snu oraz napadów padaczkowych;
• z czasem mogą rozwinąć się: skolioza, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (zaparcia, refluks), zaburzenia rytmu serca.

Zespół Retta przebiega najczęściej w kilku etapach – od wczesnego zahamowania rozwoju, przez okres szybkiej regresji, fazę plateau (stabilizacji z nieco lepszym kontaktem społecznym), aż po późne nasilenie problemów ruchowych. Mimo ciężkiej niepełnosprawności wiele dziewczynek utrzymuje żywe zainteresowanie otoczeniem i komunikuje się z bliskimi głównie za pomocą oczu [1].

Długość życia pacjentek z zespołem Retta zależy między innymi od rodzaju mutacji genu MECP2. Wskaźnik przeżycia do 25. roku życia wynosi około 77,8%. Najczęstszą przyczyną zgonu w młodszym wieku jest zapalenie płuc. Wiele pacjentek dożywa jednak 5. dekady życia; w tej grupie wiekowej dominującą przyczyną zgonu stają się zaburzenia krążeniowo-oddechowe [3, 4]. Opisywano również pojedyncze przypadki znacznie dłuższego przeżycia – prawdopodobnie najstarszą pacjentką z zespołem Retta była Ann-Charlotte „Lottan” Holmström ze Szwecji, która dożyła 74 lat [5].

Warianty i atypowe postaci RTT u dziewczynek

W aktualnej literaturze opisywane jest szerokie spektrum objawów u dziewczynek z zaburzeniami MECP2 [1, 3]. Oprócz klasycznego RTT wyróżnia się m.in.:

• wariant łagodniejszy (z zachowaną lub częściowo zachowaną mową) – dziecko przechodzi regres, występują stereotypie rąk, ale część słów lub prosta mowa mogą się utrzymać; niektóre dziewczynki potrafią komunikować proste potrzeby słownie i wykonywać nieskomplikowane polecenia;
• wariant cięższy (np. z bardzo wczesną encefalopatią) – regres jest mniej wyraźny, bo od początku rozwoju widać istotne opóźnienie rozwojowe; dziecko nigdy nie osiąga kolejnych kamieni milowych (np. samodzielnego chodzenia czy mowy), a objawy występują wcześniej niż w klasycznym RTT;
• postacie z nietypowymi cechami – np. z makrocefalią (większym obwodem głowy), otyłością, przedwczesnym dojrzewaniem płciowym, większą skłonnością do zaburzeń nastroju czy zachowania.

W części przypadków, mimo objawów przypominających zespół Retta, stwierdza się mutacje w innych genach (np. CDKL5 czy FOXG1), które również należą do szerokiej grupy tzw. Rett‑like syndromes, czyli zespołów podobnych do zespołu Retta [1].

Łagodniejsze zaburzenia u dziewczynek

U niektórych dziewczynek wariant patogenny genu MECP2 może powodować jedynie [1]:

• łagodne trudności w nauce,
• obniżone funkcje poznawcze,
• zaburzenia koncentracji i zachowania lub niepełnosprawność intelektualną w stopniu lekkim.

Dziewczynki mogą wówczas nie spełniać kryteriów zespołu Retta. Często dopiero badanie genetyczne (np. wykonane z powodu występowania trudności szkolnych czy zaburzeń ze spektrum autyzmu w rodzinie, w której stwierdzono klasyczny RTT) ujawnia obecność wariantu MECP2 [1].

Zaburzenia MECP2 u chłopców – poszerzone spektrum

Przez lata uważano, że mutacje MECP2 u chłopców są prawie zawsze letalne (śmiertelne) już w okresie okołoporodowym. Zgodnie z aktualną wiedzą kliniczną obrazy kliniczne mogą być znacznie bardziej zróżnicowane [6, 7].

Ciężka encefalopatia noworodkowa związana z MECP2

Najcięższą postacią zaburzeń MECP2 u chłopców jest związana z MECP2 ciężka encefalopatia noworodkowa [8]. Chłopiec rodzi się zwykle pozornie zdrowy, ale już w 1. tygodniu życia:

• rozwija się ciężka encefalopatia – dziecko jest wiotkie (hipotonia), ma osłabiony odruch ssania, ma trudności z karmieniem i przyrostem masy ciała;
• szybko pojawiają się napady padaczkowe, często lekooporne;
• dochodzi do zaburzeń oddychania (bezdechy, nieregularny oddech), które wymagają wspomagania oddechu;
• obserwuje się postępujące zaburzenia napięcia mięśniowego (najpierw wiotkość, potem sztywność), zaburzenia ruchu, skoliozę, zwolnienie przyrostu obwodu głowy (wtórna mikrocefalia);
• rozwój psychoruchowy praktycznie nie postępuje – dziecko nie nawiązuje adekwatnego kontaktu, nie osiąga typowych umiejętności.

Niestety większość chłopców z tą postacią choroby umiera przed 2. rokiem życia z powodu ciężkich zaburzeń oddechowych [8].

Zespół PPM‑X i inne fenotypy z zaburzeniami zachowania

U części chłopców mutacje MECP2 prowadzą do rzadszego zespołu zwanego PPM‑X. W obrazie choroby dominują:

• zaburzenia psychiczne (najczęściej choroba afektywna dwubiegunowa, psychozy, ciężkie zaburzenia nastroju),
• niepełnosprawność intelektualna (o różnym nasileniu),
• zaburzenia ruchowe (m.in. parkinsonizm, dystonie),
• czasem makroorchidyzm (powiększenie jąder).

Objawy te mogą pojawiać się w dzieciństwie lub okresie dojrzewania. Nie każdy chłopiec z tym zespołem ma wszystkie wymienione cechy, a przebieg choroby może być zmienny nawet w obrębie jednej rodziny [9].

Zespół duplikacji MECP2

Kolejną jednostką jest zespół duplikacji MECP2. W tym przypadku problem stanowi nadmiar białka MeCP2, zwykle z powodu podwojenia fragmentu chromosomu X zawierającego MECP2 [10]. Choroba występuje niemal wyłącznie u chłopców. Typowe są:

• hipotonia mięśniowa w niemowlęctwie,
• znaczne opóźnienie rozwoju, zwłaszcza mowy (często całkowity brak mowy czynnej),
• ciężka niepełnosprawność intelektualna,
• napady padaczkowe,
• spastyczność, zaburzenia chodu, postępujące zaburzenia neurologiczne,
• zwiększona podatność na infekcje układu oddechowego.

U kobiet (np. matek, sióstr) będących nosicielkami duplikacji MECP2 objawy mogą być bardzo łagodne lub nie występować wcale [9].

Łagodniejsze lub mozaikowe fenotypy u chłopców

W literaturze medycznej opisano także chłopców z mutacjami MECP2, którzy przeżywają do wieku dziecięcego lub dorosłego i mają łagodniejsze objawy. Do takich objawów należą [7]:

• umiarkowana lub ciężka niepełnosprawność intelektualna bez typowego obrazu RTT,
• opóźnienie mowy, cechy ze spektrum autyzmu,
• rzadsze fenotypy z przewagą zaburzeń ruchu, dystonii czy wyraźnych zaburzeń zachowania.

Łagodniejszy przebieg może wynikać m.in. z [1]:

• obecności mozaicyzmu (mutacja dotyczy tylko części komórek),
• istnienia zmiany o „łagodniejszym” wpływie na funkcję białka (tzw. mutacja hipomorficzna),
• nietypowej budowy chromosomów płciowych (np. zespół Klinefeltera – 47, XXY).

Dlaczego objawy są tak różne? Rola inaktywacji chromosomu X

Zarówno u dziewczynek, jak i u kobiet z nosicielstwem ważną rolę w obrazie choroby odgrywa inaktywacja chromosomu X [11, 12]. Każda komórka żeńskiego organizmu ma dwa chromosomy X, ale tylko jeden z nich jest „aktywny”. Drugi zostaje losowo „wyciszony” we wczesnym etapie rozwoju zarodka. Jeśli w większej liczbie komórek aktywny jest chromosom X z prawidłowym MECP2 – objawy mogą być łagodniejsze, natomiast jeśli w większej liczbie komórek aktywny jest chromosom z mutacją – objawy są cięższe.

To tłumaczy, dlaczego dwie dziewczynki z tą samą mutacją mogą różnić się stopniem nasilenia choroby, a niektóre matki nosicielki mają łagodne problemy, jak np. trudności w nauce, zaburzenia lękowe, podczas gdy ich córki prezentują klasyczny zespół Retta lub ciężką postać zaburzenia MECP2 [13].

Dziedziczenie, ryzyko w rodzinie i diagnostyka

W zdecydowanej większości przypadków (ponad 99%) mutacja w genie MECP2 powstaje de novo, czyli po raz pierwszy w danej rodzinie [1]. Oznacza to, że rodzice są zdrowi, a wada pojawia się w komórce rozrodczej (najczęściej u ojca) lub we wczesnym etapie rozwoju zarodka. Tylko niewielki odsetek przypadków jest dziedziczony z pokolenia na pokolenie w sposób dominujący, sprzężony z chromosomem X [14].

Badanie genetyczne w kierunku MECP2 wykonuje się, gdy:

• obraz kliniczny sugeruje zespół Retta (lub zespół podobny),
• u dziecka występują ciężkie opóźnienia rozwoju, napady padaczkowe i inne objawy, które mogą wynikać z zaburzeń MECP2,
• w rodzinie znana jest mutacja MECP2 (np. u starszego rodzeństwa).

W razie potwierdzenia mutacji istnieje możliwość otrzymania poradnictwa genetycznego dla rodziny oraz badań prenatalnych lub przedimplantacyjnych (w wybranych sytuacjach) w kolejnych ciążach, jeśli rodzice rozważają taką diagnostykę.

Leczenie, postępowanie i nowe kierunki terapii

Obecnie nie ma leczenia przyczynowego, które „naprawiłoby” gen MECP2 u ludzi [15]. Postępowanie skupia się na:

• kontroli napadów padaczkowych (dobór leków przeciwpadaczkowych, w wybranych przypadkach także kannabidiolu),
• leczeniu zaburzeń zachowania (np. farmakoterapia, opieka psychologiczna i psychiatryczna),
• poprawie jakości snu (higiena snu, farmakoterapia),
• rehabilitacji oddechowej (również z wykorzystaniem sprzętu wspomagającego),
• terapii karmienia (wraz ze wsparciem żywieniowym),
• profilaktyce i leczeniu skoliozy, osteoporozy, zaburzeń kardiologicznych,
• intensywnej rehabilitacji ruchowej, terapii zajęciowej, terapii logopedycznej z wykorzystaniem komunikacji alternatywnej (np. systemów opartych na śledzeniu wzroku),
• wsparciu psychologicznym dla całej rodziny [1].

Nowością ostatnich lat jest wprowadzenie trofinetydu – pierwszego leku zarejestrowanego w USA do leczenia zespołu Retta u dzieci od 2. roku życia [16]. Lek ten nie leczy przyczyny choroby, ale może poprawiać niektóre objawy (m.in. funkcje społeczne, komunikację, zachowanie). W Europie trwa proces oceny tego leku [17].

Równolegle rozwijają się intensywne badania nad terapią genową w zakresie:

• wykorzystania wektorów wirusowych (AAV) do dostarczenia prawidłowej kopii genu MECP2,
• tzw. mini‑MECP2 (skrócone wersje genu) oraz mechanizmów „autoregulacji” poziomu białka, w celu uniknięcia zarówno niedoboru, jak i nadmiaru MeCP2,
• technologii edycji genów (np. CRISPR‑Cas) oraz modulowania ekspresji genów.

Badania są na wczesnym etapie, ale pierwsze wyniki na modelach zwierzęcych oraz pierwsze próby kliniczne dają nadzieję na bardziej ukierunkowane leczenie w przyszłości [18-20].

Co warto zapamiętać jako rodzic lub opiekun?

• Zespół Retta jest częścią większej grupy chorób związanych z zaburzeniami genu MECP2. Może dotyczyć zarówno dziewczynek, jak i chłopców, choć obraz choroby bywa odmienny.
• Dziewczynki z mutacją MECP2 mogą mieć klasyczny zespół Retta, ale też postaci łagodniejsze lub inne, atypowe warianty.
• Chłopcy z mutacjami MECP2 nie zawsze umierają w okresie niemowlęcym – część z nich ma różnie nasiloną niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia ruchu czy zachowania, a niektórzy prezentują zespół duplikacji MECP2 lub PPM‑X.
• Każde dziecko z mutacją MECP2 jest inne. Nawet w tej samej rodzinie ten sam wariant genetyczny może dawać różny obraz kliniczny.
• Wczesne rozpoznanie, dobra opieka wielospecjalistyczna, rehabilitacja i wsparcie psychologiczne poprawiają jakość życia dziecka i całej rodziny.
• Badania nad nowymi lekami i terapiami genowymi rozwijają się bardzo dynamicznie. W najbliższych latach można oczekiwać dalszych postępów, które mogą zmienić rokowanie pacjentów z zaburzeniami MECP2.
• Jeśli u dziecka rozpoznano mutację MECP2, warto skontaktować się z ośrodkiem specjalistycznym (genetyka kliniczna, neurologia dziecięca) oraz organizacjami pacjenckimi. Pozwoli to lepiej zrozumieć chorobę, uzyskać aktualne informacje o możliwościach leczenia i rehabilitacji oraz skorzystać z doświadczeń innych rodzin mierzących się z podobnymi wyzwaniami.

mgr Katarzyna Ziaja, dr n. med. Paweł Szyld

Piśmiennictwo:

1. Kaur S, Christodoulou J. MECP2 Disorders. [Zaktualizowano 4.12.2025 r.]. W: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM i wsp. (red.). GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025.
2. Gold WA, Percy AK, Neul JL i wsp. Rett syndrome. Nat Rev Dis Primers 2024; 10(1): 84.
3. Neul JL, Benke TA, Marsh ED i wsp. Clinical features and disease progression in older individuals with Rett syndrome. Genes (Basel) 2024; 15(8): 1107.
4. Lopes AG, Loganathan SK, Caliaperumal J. Rett Syndrome and the role of MECP2: signaling to clinical trials. Brain Sci 2024; 14(2): 120.
5. Rett Syndrome Europe. Family Focus June 2021. https://rettsyndrome.eu/family-focus/family-focus-june-2021/ (dostęp: 10.12.2025 r.).
6. Pascual-Alonso A, Martínez-Monseny AF, Xiol C i wsp. MECP2-related disorders in males. Int J Mol Sci 2021; 22(17): 9610. 
7. Lötjönen J, Kurra V, Laivuori H i wsp. Broadening the phenotype spectrum of MECP2 variants in men. Mol Genet Genomic Med 2025; 13(2): e70056.
8. MedlinePlus. MECP2-related severe neonatal encephalopathy. https://medlineplus.gov/genetics/condition/mecp2-related-severe-neonatal-encephalopathy/ (dostęp: 10.12.2025 r.).
9. Epilepsy Genetics Blog. MECP2 – this is what you need to know. https://epilepsygenetics.blog/mecp2-this-is-what-you-need-to-know/ (dostęp: 10.12.2025 r.).
10. Ramocki MB, Tavyev YJ, Peters SU. The MECP2 duplication syndrome. Am J Med Genet A 2010; 152A(5): 1079–1088.
11. Braunschweig D, Simcox T, Samaco RC i wsp. X-Chromosome inactivation ratios affect wild-type MeCP2 expression within mosaic Rett syndrome and Mecp2-/+ mouse brain. Hum Mol Genet 2004; 13(12):1275–1286.
12. Ribeiro MC, MacDonald JL. Sex differences in Mecp2-mutant Rett syndrome model mice and the impact of cellular mosaicism in phenotype development. Brain Res 2020; 1729: 146644.
13. Fieremans N, Bauters M, Belet S i wsp. De novo MECP2 duplications in two females with intellectual disability and unfavorable complete skewed X-inactivation. Hum Genet 2014; 133(11): 1359–1367.
14. MedlinePlus. Rett Syndrome. https://medlineplus.gov/genetics/condition/rett-syndrome/ (dostęp: 10.12.2025 r.).
15. Allison K, Maletic-Savatic M, Pehlivan D. MECP2-related disorders while gene-based therapies are on the horizon. Front Genet 2024; 15: 1332469.
16. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for Rett syndrome. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-rett-syndrome (dostęp: 10.12.2025 r.).
17. Bączek I. Terapia kosztuje 40 tys. zł tygodniowo. „Kwota na zakup leku jest nieosiągalna”. Rynek Zdrowia. 8.06.2025 r. https://www.rynekzdrowia.pl/choroby-rzadkie/Terapia-kosztuje-40-tys-zl-tygodniowo,272167,1024.html (dostęp: 10.12.2025 r.).
18. ClinicalTrials.gov. AAV-MECP2 Gene therapy in subjects with MECP2 disorder. NCT06856759. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06856759 (dostęp: 10.12.2025 r.).
19. Good KV, Vincent JB, Ausió J. MeCP2: the genetic driver of Rett syndrome epigenetics. Front Genet 2021; 12: 620859.
20. Midro A. Rett Syndrome – progress of research on pathogenesis. Child Neurology – Neurologia Dziecięca 2010; 19(38): 55-63.